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Prof. e.m. Dr. Alfred Wittinghofer

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Emeritusgruppe Wittinghofer

Emeritusgruppe Prof. e.m. Dr. A. Wittinghofer

Über Gesundheit und Krankheit entscheiden manchmal Winzigkeiten. Diese Erkenntnis mussten Alfred Wittinghofer und sein Team in ihrem Forscherleben immer wieder machen. Kein Wunder. Denn die Wissenschaftler untersuchen eine Gruppe von Proteinen, die zu den wichtigsten Steuermoleküle in lebenden Organismen zählen: Ob Zellteilung, Bewegung oder Stoffwechsel – etliche Lebensprozesse werden von jenen „Ras-Schaltern“ gesteuert, die die Dortmunder Forscher seit Jahren untersuchen. Ähnlich wie ein Ein/Aus-Knopf an Rasierapparat, Radio oder Fön sorgen diese Moleküle dafür, dass wichtige Zellvorgänge zum richtigen Zeitpunkt starten und – sobald sie nicht mehr benötigt werden – auch wieder stoppen. Allein im menschlichen Körper, so schätzen Experten, gibt es mehr als hundert verschiedene Varianten dieser Proteine. Sie alle ähneln einem in den achtziger Jahren entdeckten Eiweiß namens Ras und wechseln mit Hilfe der Spaltung eines „Brennstoff“-Moleküls namens GTP vom An- in den Aus-Zustand.

Doch so genial Ras und Ras-ähnliche Schalter konstruiert sind, so anfällig sind sie auch für Fehler. Schon ein einziger falscher Baustein im Aufbau dieser Moleküle, so fanden die Max-Planck-Forscher heraus, kann dazu führen, dass der Schalter nicht mehr funktioniert. Die Folgen sind mitunter fatal – zum Beispiel dann, wenn der Abschaltmechanismus für die Zellteilung versagt. Statt nur nach einer Verletzung oder bei der regelmäßigen Erneuerung von Darmzellen Ersatzgewebe zu bilden, beginnen die Zellen, sich maßlos zu teilen. Ein Schaden, der aus einer gesunden Zelle schon in kurzer Zeit eine Tumorzelle machen kann. In der Tat ist Ras eines der am weitesten verbreiteten „Krebsgene“ – fast ein Drittel aller menschlichen Tumore weist einen Defekt im Ras-Schalter auf.

Wichtige Proteine in der Tumorentstehung. β-Catenin (grün gefärbt) ist ein Schlüsselprotein der Zelladhäsion und der Signaltransduktion. In Zellen mit inaktivem Wnt Signalweg ist β-Catenin an der Innenseite der Zellmembran lokalisiert, vor allem an Zell-Zellkontakten (links). In Tumorzellen mit aktivem Wnt Signalweg ist β-Catenin im Cytosol und im Zellkern lokalisiert (rechts). Im Zellkern kolokalisiert β-Catenin mit dem Transkriptionsfaktor TCF4 (rot gefärbt). Der β-Catenin-TCF4 Komplex aktiviert die Transkription und die Zellteilung und fördert so die Tumorentstehung. Zellkerne sind blau gefärbt. Bild vergrößern
Wichtige Proteine in der Tumorentstehung. β-Catenin (grün gefärbt) ist ein Schlüsselprotein der Zelladhäsion und der Signaltransduktion. In Zellen mit inaktivem Wnt Signalweg ist β-Catenin an der Innenseite der Zellmembran lokalisiert, vor allem an Zell-Zellkontakten (links). In Tumorzellen mit aktivem Wnt Signalweg ist β-Catenin im Cytosol und im Zellkern lokalisiert (rechts). Im Zellkern kolokalisiert β-Catenin mit dem Transkriptionsfaktor TCF4 (rot gefärbt). Der β-Catenin-TCF4 Komplex aktiviert die Transkription und die Zellteilung und fördert so die Tumorentstehung. Zellkerne sind blau gefärbt. [weniger]

Was läge da näher, als nach Wegen zu suchen, mit denen sich veränderte Ras-Schalter in Krebszellen gezielt abschalten lassen? Genau das ist auch eines der Ziele, die Alfred Wittinghofer und sein Team verfolgen. Um die nur wenige Milliardstel Millimeter großen Schalter bedienen zu können, muss man allerdings erst einmal wissen, wie sie aufgebaut sind. Die exakte Abfolge der Bausteine – also der Aminosäuren – zu kennen, die innerhalb des jeweiligen Proteins wie Perlen an einer Kette hintereinander aufgereiht sind, reicht dazu nicht aus. Entscheidend ist vielmehr, auch die räumliche Form der Perlenkette zu kennen. Denn für jedes Eiweiß gilt: Seine Struktur (oder „Faltung“) spielt eine entscheidende Rolle für seine Funktion.

Proteine sind allerdings so klein, dass sie unter dem Mikroskop nicht sichtbar sind. Die Forscher bedienen sich daher eines Tricks: Mit Hilfe mehrere technischer Kniffe ist es nämlich möglich, die Faltung von Proteinmolekülen indirekt aufzuklären und „Bilder“ von der 3D-Struktur solcher Moleküle zu machen. Voraussetzung dafür ist, dass es den Forscher gelingt, regelmäßig aufgebaute Kristalle des jeweiligen Eiweißes herzustellen. Solche Kristalle können in speziellen Apparaturen mit hochenergetischen Röntgenstrahlen so durchleuchtet werden, dass charakteristische „Fleckenmuster“ entstehen. Diese so genannten Beugungsmuster geben Hinweise darauf, wie die Atome innerhalb der Proteinmoleküle angeordnet sind. Zudem zeigen sie, wo sich die aktiven Zentren der Eiweiße befinden. Mit Hilfe leistungsfähiger Computer und moderner Rechenprogramme entwerfen die Forscher dann Modelle, wie die Aminosäurekette gefaltet sein könnte – bis sie die korrekte Struktur ermittelt haben.

Solche Analysen erfordern nicht nur Geduld, sondern auch detektivische Kleinarbeit. Allein die Suche nach geeigneten Bedingungen für die Herstellung von Kristallen dauert bei manchen Proteinen etliche Monate, wenn nicht gar Jahre. Doch die Erfahrung zeigt, dass sich der Aufwand lohnt. In den vergangenen zwei Jahrzehnten konnte Wittinghofers Team nicht nur die Struktur von zehn Ras-ähnlichen Proteinen aufklären. Die Forscher haben auch herausgefunden, warum Ras durch eine einzige veränderte Aminosäure die Fähigkeit verlieren kann, vom „An“-Zustand in den „Aus“-Zustand zurückzuwechseln: Sobald im aktiven Zentrum des Proteins zum Beispiel eine Aminosäure namens Glutamin fehlt, ist Ras nicht mehr in der Lage, GTP zu spalten – und bleibt damit dauerhaft im An-Zustand stecken und sendet permanent das Signal „Teilen und Vermehren“. Und eine Strategie, das mutierte Ras doch zur Spaltung von GTP zu bringen, gab es bislang nicht.

Das könnte sich jedoch künftig ändern. Gemeinsam mit seinem Kollegen Herbert Waldmann, der am Dortmunder Max-Planck-Institut die Abteilung Chemische Biologie leitet, hat Wittinghofers Gruppe eine Reihe von Substanzen getestet, die das veränderte Ras – zumindest im Reagenzglas und im Tierexperiment – sehr effizient dazu bringen sollen, das GTP doch zu spalten. Bisher haben die Forscher zwar noch keine Kandidaten mit dem gewünschten Aktivitätsprofil gefunden. Ihren Traum, den Defekt an der Wurzel packen und das Krebs erzeugende Ras ausschalten zu können, haben sie deshalb jedoch noch lange nicht aufgegeben.


 
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