Eine Frage der Balance

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Original Publikation

Bendre S , Hall C, Rondelet A, Wöstehoff N., Lin Y-C, Brouhard GJ, and Bird AW (2016). GTSE1 tunes microtubule dynamics for chromosome alignment and segregation through MCAK inhibition. J Cell Biol 215(5):631-647.
doi: 10.1083/jcb.201606081

Auf der Titelseite

Eine Fehlverteilung der DNA während der Zellteilung kann zu Entwicklungsschäden und zur Entstehung bösartiger Tumoren führen. Die Forschungsgruppe um Alex Bird hat einen bisher unbekannten Mechanismus aufgeklärt, der für die Chromosomeninstabilität in Krebszellen verantwortlich ist.

25. Januar 2017

In jeder Sekunde werden im menschlichen Körper Millionen Zellen neu gebildet, um gealterte Zellen zu ersetzen oder bei Bedarf neues Gewebe zu bilden. Möglich ist das nur durch die Wiederholung eines Prozesses, der absolut fehlerfrei ablaufen muss: die Zellteilung. Wenn dabei alles gut läuft, entstehen aus einer Zelle zwei genetisch identische Tochterzellen. Dafür müssen die Chromosomen, die jeweils aus zwei identischen Schwesterchromatiden bestehen, zunächst korrekt ausgerichtet, voneinander getrennt und in die Tochterzellen gezogen werden. Die treibende Kraft bei diesem Prozess sind die mitotischen Spindeln. Diese bestehen aus dynamischen, sich ständig auf-und abbauenden Proteinröhren (Mikrotubuli), an die sich die Chromosomen über spezielle Bindungsstellen (Kinetochore) anheften.

Die Bindung der Mikrotubuli an die Kinetochore ist jedoch ein Balanceakt. Die Mikrotubuli sollten stabil genug für die Anordnung und die Auftrennung der Chromosomen sein, müssen aber eine gewisse Flexibilität bewahren, damit eventuelle Fehler bei der initialen Bindung der Chromosomen wieder korrigiert werden können. In Krebszellen sind die Chromosom-bindenden Mikrotubuli oft besonders stabil, was eine Korrektur von Fehlbindungen erschwert und somit zu einer Fehlverteilung von genetischem Material führt. Wiederholt sich dieser Prozess immer und immer wieder, entsteht eine Zellpopulation mit einer abnormalen Chromosomenzahl, ein Phänomen das als Chromosomeninstabilität bezeichnet wird.


GTSE1 reguliert die Balance der Mikrotubulistabilität

In einer im Journal of Cell Biology veröffentlichten Studie konnten Alex Bird und seine Gruppe zeigen, dass das mikrotubuli-bindende Protein GTSE1 die Chromosomeninstabilität beeinflussen kann, indem es die Balance der Mikrotubulistabilität reguliert. Das Protein verhindert den Abbau der Mikrotubuli, indem es das dafür verantwortliches Protein MCAK ausschaltet. Bird und sein Team beobachteten, dass der Verlust von GTSE1 eine Destabilisierung aller Mikrotubuli in der Teilungsspindel herbeiführt. Insbesondere Krebszellen weisen ein besonders hohes Vorkommen an GTSE1 auf. Eine Überexpression von GTSE1 steht auch im Zusammenhang mit einem schlechten klinischen Verlauf von Brustkrebserkrankungen 1. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die hohen Mengen an GTSE1 für die Hyperstabilisierung der Kinetochor-Mikrotubuli und somit für die erhöhte Chromosomeninstabilität verantwortlich sind. Durch eine Verminderung der GTSE1 Level konnten Sie bestehende Defekte in der Anordnung und Verteilung der Chromosomen in Krebszellen drastisch reduzieren und somit ihre Annahme bestätigen. Eine künstliche Erhöhung der GTSE1 Level hingegen bewirkte eine zu starke Bindung der Spindel-Mikrotubuli an die Kinetochore, führte zur Fehlverteilung von Erbmaterial und erhöhte die chromosomale Instabilität.

Die Chromosomeninstabilität ist ein Merkmal der meisten Tumoren und verursacht deren genetische Heterogenität, die eine schnellere Anpassung des Tumors an seine Umgebung und an äußere Einflüsse ermöglicht, wie sie zum Beispiel bei einer Chemotherapie. So können sich spontane Resistenzen gegen Medikamente entwickeln wodurch die Erfolgsraten bei Krebsbehandlungen gesenkt werden. Auch in diesem Kontext sind die Befunde der Gruppe um Alex Bird ein wichtiger Beitrag zum Verständnis der Chromosomeninstabilität in Krebszellen.

JJ/PH



Literatur:

1) Scolz M, Widlund PO, Piazza S, Bublik DR, Reber S, Peche LY, Ciani Y, Hubner N, Isokane M, Monte M, Ellenberg J, Hyman AA, Schneider C, Bird AW (2012). GTSE1 is a microtubule plus-end tracking protein that regulates EB1-dependent cell migration. PLoS One e51259.
doi: 10.1371/journal.pone.0051259.
 
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