Bachem AtPS-Preis für Peptidforschung für Peter 't Hart

Peter 't Hart, Gruppenleiter am Chemical Genomics Centre der Max-Planck-Gesellschaft in Dortmund, erhielt den Bachem AtPS Award for Peptide Science für seine Forschung über Protein-RNA-Interaktionen während des 12. Österreichischen Peptid-Symposiums am 5. Dezember 2023 in Wien. 

Forschung der ‘t Hart Gruppe

Protein-RNA-Wechselwirkungen sind für die Regulierung und Funktion jeder RNA wesentlich. Eine gestörte Bildung solcher Wechselwirkungen kann daher rasch zu Krankheiten führen, was sie zu attraktiven therapeutischen Zielen macht. Solche Wechselwirkungen anzuvisieren ist jedoch eine Herausforderung, da sie große Schnittstellen umfassen und typischerweise keine gut definierten Bindungsstellen für kleine Moleküle aufweisen (1). Um diese Herausforderung zu überwinden, haben wir uns von Strategien inspirieren lassen, die ursprünglich zur Identifizierung von Inhibitoren von Protein-Protein-Wechselwirkungen entwickelt wurden. Diese Strategie haben wir für Inhibitoren von Protein-RNA-Wechselwirkungen angepasst. Die erste von uns angewandte Strategie ist das strukturbasierte Design von sogeannten „stapled“ Peptiden als Inhibitoren des Spleißfaktors polypyrimidine-tract binding protein 1 (PTBP1) (2). Diese Peptide waren in der Lage, eine intramolekulare Protein-Protein-Interaktion zu stören, die die RNA-Bindung allosterisch reguliert. Durch die Erforschung verschiedener Stapling-Strategien wurde ein inhibitorisches Peptid identifiziert, das sowohl stabil gegen Proteolyse war als auch zelldurchlässig war. Zudem war es in der Lage, die von PTBP1 regulierten Spleißvorgänge zu modulieren. Wenn für ein bestimmtes Ziel keine strukturellen Informationen vorliegen, kann ein strukturbasierter Designansatz nicht verwendet werden. Um in dieser Situation Inhibitoren zu identifizieren, verwenden wir genetisch kodierte zyklische Peptidbibliotheken (d.h.: SICLOPPS) in Kombination mit einem selbst entwickelten Assay, um nach inhibitorischen Peptiden des Spleißfaktors hnRNP A2/B1 zu suche (2). Vorläufige Daten zeigen, dass in Kombination mit „Next Generation Sequencing“ in einer einzigen Screening-Runde Treffer gefunden werden können und dass eine strukturelle Optimierung machbar ist.

Peter ‘t Hart

Peter 't Hart studierte Arzneimittelinnovation am Institut für Pharmazeutische Wissenschaften in Utrecht, wo er auch sein Doktorarbeit absolvierte. Während seines Postdocs in der Abteilung von Prof. Herbert Waldmann am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund entwickelte er zyklische Peptid-Inhibitoren von Komplexen, die an der epigenetischen Regulation beteiligt sind. Seit 2018 ist er Gruppenleiter am Chemical Genomics Centre der Max-Planck-Gesellschaft.

Der bachem AtPS Award

Der Bachem AtPS Award wird an Postdoktoranden und Nachwuchsgruppenleiter verliehen, die in den letzten drei Jahren vor der Nominierung herausragende Beiträge zur Chemie oder Biologie von Peptiden geleistet haben. Der Preis wird von der Bachem AG gesponsert.

1. D. M. Krüger, S. Neubacher and T. N. Grossmann, Protein–RNA interactions: structural characteristics and hotspot amino acids, RNA, 2018, 24, 1457–1465.
2. S. Schmeing, G. Amrahova, K. Bigler, J.-Y. Chang, J. Openy, S. Pal, L. Posada, R. Gasper and P. ’t Hart, Rationally designed stapled peptides allosterically inhibit PTBP1–RNA-binding, Chem. Sci., 2023, 14, 8269–8278.
3. A. Tavassoli, SICLOPPS cyclic peptide libraries in drug discovery, Curr. Opin. Chem. Biol., 2017, 38, 30–35.